Denes Hnisz erhält ASPIRE Award II
Der Zuschuss unterstützt die Forschung des Teams zu Prostatakrebs.
Die Förderung wird von der Mark Foundation for Cancer Research gewährt und unterstützt das Projekt „Targeting Androgen Receptor Condensates in Castration Resistant Prostate Cancer“ von Denes Hnisz. Das Budget beläuft sich auf insgesamt 750.000 $ und hat eine Laufzeit von 3 Jahren.
Ziel des Projekts ist es, die molekularen Grundlagen der Phasentrennung von onkogenen nuklearen Hormonrezeptoren zu untersuchen. Die Forschung wird in Zusammenarbeit mit dem Labor von Xavier Salvatella am IRB in Barcelona durchgeführt.
Der Androgenrezeptor (AR) ist ein Hormonrezeptor und Transkriptionsfaktor, der bei Prostatakrebs die unkontrollierte Vermehrung von Krebszellen antreibt. Medikamente, die auf den AR abzielen, haben dazu beigetragen, die Überlebenschancen und die Lebensqualität von Patienten mit Prostatakrebs zu verbessern. Bei einigen Patienten entwickelt der Krebs jedoch schließlich eine Resistenz gegen die AR-Antagonisten und führt zu kastrationsresistentem Prostatakrebs. In diesem Fall sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt, und es werden neue Therapien für diese Patienten benötigt.
AR enthält drei Domänen: eine unstrukturierte N-terminale Domäne, eine DNA-bindende Domäne und eine ligandenbindende Domäne. Alle von der FDA zugelassenen Medikamente zielen derzeit auf die Ligandenbindungsdomäne von AR ab, wo sie um die Bindung mit Androgenen konkurrieren. Im Rahmen des ASPIRE-Preises wird Denes Hnisz die wenig untersuchte N-terminale Domäne untersuchen. Diese Domäne ist für die onkogenen Eigenschaften von AR notwendig. Die Forschungsgruppe von Hnisz hat vorläufige Daten gewonnen, die zeigen, dass die N-terminale Domäne für die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung von AR verantwortlich ist. Desweiteren konnten die Forscher*innen zeigen, dass die Phasentrennung für seine Funktion notwendig ist.
Nun möchte die Forschungsgruppe von Denes Hnisz untersuchen, wie die gestörte N-terminale Domäne des Androgenrezeptors (AR) die Phasentrennung in vitro durch biophysikalische Tests und Mutagenese auf der Grundlage rechnerischer Vorhersagen beeinflusst. Dazu wollen die Forscher*innen den AR mutieren, um Konstrukte zu identifizieren, die unterschiedliche Phasentrennungseigenschaften in Zellen aufweisen und deren Modulation von AR-Zielgenen untersuchen. Schließlich werden sie ein Phasendiagramm für die Phasentrennung des AR konstruieren. Dieses soll für ein Screening kleiner Moleküle verwendet werden, um chemische Substanzen zu finden, die die Phasentrennung beeinflussen und als Leitstrukturen für therapeutische Verbindungen dienen können. Obwohl der Androgenrezeptor intensiv erforscht wurde, ist sein Phasentrennungsverhalten nur unzureichend verstanden. Dieses Projekt wird dazu beitragen, neue Aspekte zu beleuchten und die Voraussetzungen für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Modalitäten für resistenten Prostatakrebs zu schaffen.
Publikation:
Basu S, Martínez-Cristóbal P, Frigolé-Vivas M, Pesarrodona M, Lewis M, Szulc E, Bañuelos CA, Sánchez-Zarzalejo C, Bielskutė S, Zhu J, Pombo-García K, Garcia-Cabau C, Zodi L, Dockx H, Smak J, Kaur H, Batlle C, Mateos B, Biesaga M, Escobedo A, Bardia L, Verdaguer X, Ruffoni A, Mawji NR, Wang J, Obst JK, Tam T, Brun-Heath I, Ventura S, Meierhofer D, García J, Robustelli P, Stracker TH, Sadar MD, Riera A, Hnisz D, Salvatella X. Rational optimization of a transcription factor activation domain inhibitor. Nat Struct Mol Biol. 2023.
Mehr Informationen über die Förderung: https://themarkfoundation.org/portfolio/targeting-androgen-receptor-condensates-in-castration-resistant-prostate-cancer/
