Intelligenzdefizit: Von der Maus auf den Menschen geschlossen

Neues Tiermodell für GPI-Ankerstörungen

7. Januar 2021

Einschränkungen in der Intelligenz, Bewegungsstörungen und Entwicklungsverzögerungen sind typisch für eine Gruppe seltener Erkrankungen, die zu den GPI-Ankerstörungen zählen. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universität Bonn und des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik haben mit gentechnischen Methoden eine Maus erschaffen, die diese Patienten sehr gut nachbildet. Studien an diesem Tiermodell deuten darauf hin, dass bei GPI-Ankerstörungen durch eine Genmutation die Reizübertragung an den Synapsen im Gehirn beeinträchtigt ist. Die Ergebnisse sind im Fachjournal PNAS veröffentlicht.

Hippocampus: In den transgenen Mäusen (Pigv341E; rechts) ist eine geringere Anzahl von Vesikeln (grün) vorhanden, in denen Neurotransmitter gespeichert sind als bei den Kontrolltieren (links). Dies könnte für den synaptischen Defekt verantwortlich sein.

Einschränkungen in der Intelligenz, Bewegungsstörungen und Entwicklungsverzögerungen sind typisch für eine Gruppe seltener Erkrankungen, die zu den GPI-Ankerstörungen zählen. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universität Bonn und des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik haben mit gentechnischen Methoden eine Maus erschaffen, welche die Betroffenen mit diesen Krankheiten sehr gut nachbildet. Studien an dem Tiermodell deuten darauf hin, dass bei GPI-Ankerstörungen durch eine Genmutation die Reizübertragung an den Synapsen im Gehirn beeinträchtigt ist. Das könnte die mit der Krankheit verbundenen Einschränkungen erklären. Die Ergebnisse sind nun im Fachjournal Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) veröffentlicht.

Genauso wie Schiffe bei Sturm und Wellen am Grund festmachen, so sorgen GPI-Anker (GPI = Glycosylphosphatidylinositol) dafür, dass sich spezielle Proteine an der Außenseite lebender Zellen halten können. Funktioniert der GPI-Anker durch eine Genmutation nicht richtig, werden die Signalübertragung und der Transport zwischen den Zellen gestört. „GPI-Ankerstörungen umfassen eine Gruppe seltener Erkrankungen, die vor allem zu Intelligenzdefiziten und Entwicklungsverzögerungen führt“, sagt Peter Krawitz vom Institut für Genomische Statistik und Bioinformatik des Universitätsklinikums Bonn. Krawitz begann seine Forschung in der Gruppe von Stefan Mundlos vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik und der Charité – Universitätsmedizin Berlin, und führte sie am UKB weiter. Demnach können 20 bis 30 Gene bei den GPI-Ankerstörungen verändert sein.

Bei den meisten europäischen Patientinnen und Patienten wurde eine Mutation im PIGV-Gen festgestellt. Es kodiert ein Enzym, das für die Produktion des GPI-Ankers von großer Bedeutung ist. Mit der Genschere CRISPR-Cas9 veränderten die Forschenden zusammen mit ihren Kolleginnen und Kollegen vom MPIMG in Berlin an Mäusen das PIGV-Gen nach dem Vorbild der Betroffenen. „Umfangreiche Verhaltentstests haben gezeigt, dass dieses Mausmodell die beim Menschen beobachtete Erkrankung sehr gut widerspiegelt“, sagt Miguel Rodríguez de los Santos vom Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité. Schon seit Jahren arbeitet er mit Krawitz zusammen und führt nun am Universitätsklinikum Bonn seine Forschung weiter.

Wie ähnlich ist die Maus dem menschlichen Vorbild?

In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der „Animal Outcome Core Facility“ des Exzellenzclusters Neurocure an der Charité wurden die Verhaltenstests bei den genveränderten Mäusen durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die Tiere – genauso wie die Patientinnen und Patienten – kognitive Defizite aufwiesen. Sie waren zum Beispiel deutlich schlechter in der räumlichen Orientierung als Mäuse ohne diese Mutation und zeigten Auffälligkeiten im Sozialverhalten. „Sie waren besonders kontaktfreudig – das haben wir nicht erwartet“, sagt Rodríguez de los Santos.

Recherchen zeigten, dass auch Betroffene mit GPI-Ankerstörungen teils diese Kontaktfreudigkeit aufweisen. Die PIGV-veränderten Mäuse zeigten außerdem Abweichungen beim Tag-Nacht-Rhythmus. „Bislang erschien dieses Symptom als nicht relevant, ist bei Patienten aber durchaus beschrieben“, sagt Krawitz. „Wir haben nun den seltenen Fall, dass wir durch die große Übereinstimmung von einem Mausmodell umgekehrt auf die Symptome von Patienten schließen und neu bewerten können.“

Fehlregulationen im Hippocampus

Aus Vorstudien wussten die Forschenden, dass der Hippocampus bei den GPI-Ankerstörungen eine große Rolle spielt. Diese von der Form einem Seepferdchen ähnliche Gehirnstruktur ermöglicht den Zugriff auf Gedächtnisinhalte. Die Wissenschaftler untersuchten Mikrogliazellen und subiculäre Neuronen aus dem Hippocampus der genveränderten Mäuse. Bei den Mikrogliazellen handelt es sich um Immunzellen des Gehirns, die Eindringlinge abwehren. Die subiculären Neurone sind für die Erinnerungsabfrage mit zuständig. „Viele Gene waren in diesen beiden Zelltypen fehlreguliert“, sagt Rodríguez de los Santos. Dies könnte erklären, warum die Mäuse bei den Tests Orientierungsprobleme hatten.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler am Neurowissenschaftlichen Forschungszentrum der Charité untersuchten die elektrischen Felder im Hippocampus der genveränderten Mäuse. „Dabei zeigte sich, dass die Reizweiterleitung an den Synapsen beeinträchtigt war“, sagt Krawitz. Die Ergebnisse im Tiermodell deuten darauf hin, dass die bei den Patienten vorhandenen Intelligenzdefizite mit diesem Synapsendefekt zusammenhängen könnten. Zusammen mit Kollegen der translationalen Epilepsieforschung am Universitätsklinikum Bonn um Prof. Albert Becker stellten die Forscher außerdem fest, dass die transgenen Mäuse eine erhöhte Anfälligkeit für Epilepsien haben. Eine weitere Übereinstimmung mit dem Menschen: Etwa 70 Prozent der Patienten mit GPI-Ankerdefizienzen entwickeln Epilepsien – auch hierfür könnte der Synapsendefekt die Ursache sein. Krawitz: „Diese Beobachtungen und unser Mausmodell eröffnen vollkommen neue Möglichkeiten, in diese Richtung weiter zu forschen.“

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