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Dr. Patricia Marquardt
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Dr. Ulf Ørom
Dr. Ulf Ørom
Long non-coding RNA

new affiliation of Ulf Ørom

By the end of 2017, Ulf Ørom has left the MPIMG and moved to the University of Aarhus, Denmark.

Originalpublikation

1.
Annita Louloupi, Evgenia Ntini, Thomas Conrad and Ulf Andersson Vang Ørom
Transient N-6-methyladenosine Transcriptome sequencing reveals a regulatory role of m6A in splicing efficiency.

Pressemeldungen

Blaulicht in der Zelle  –  m6A-Modifikation bestimmt Tempo der weiteren RNA-Prozessierung

Wissenschaftler/innen aus Berlin und Aarhus beschreiben eine RNA-Veränderung, die je nach Position die Weiterverarbeitung von Vorläufer-mRNAs beschleunigen oder verlangsamen kann

19. Juni 2018

Für ein geregeltes Zusammenspiel der Gene im Organismus muss jedes zur richtigen Zeit am richtigen Ort aktiv sein. Dabei ist auch das Tempo von Bedeutung, in dem die RNA nach ihrer Abschrift weiterverarbeitet wird. Forschende des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik und der Universität Aarhus haben jetzt eine RNA-Modifikation beschrieben, die durch ihre Position die Geschwindigkeit der weiteren Verarbeitung der mRNA beeinflusst. Danach werden Vorläufer-mRNAs, bei denen die Modifikation N-6-Methyladenosin (m6A) an der Grenze zwischen kodierenden und nicht-kodierenden Abschnitten liegt, deutlich schneller verarbeitet als solche ohne diese Veränderung.

Die DNA enthält den Bauplan für die Entwicklung und Funktion jedes Organismus. Damit die Information verfügbar wird, muss sie jedoch zunächst von der DNA in RNA umgeschrieben werden. Ähnlich wie DNA bestehen auch RNA-Moleküle aus vier unterschiedlichen Grundbausteinen (Nukleotiden), über deren Abfolge die enthaltene Information kodiert ist. Während die DNA-Moleküle und damit auch die enthaltenen Informationen von der Entstehung des Embryos bis zum Tode des Organismus gleich bleiben, sind RNA-Moleküle nur eine begrenzte Zeit stabil. Sie entfalten ihre Aktivität sehr spezifisch an bestimmten Orten und zu bestimmten Zeiten, z.B. im Zuge der Entwicklung, und werden anschließend wieder abgebaut.

Die Gene in der DNA enthalten neben den kodierenden Abschnitten (Exons) auch nicht-kodierende Bereiche (Introns). Diese werden bei der Bildung der mRNA zunächst mit abgeschrieben, dann aber aus der Vorläufer-mRNA herausgeschnitten („Splicing“), bevor diese den Zellkern verlassen und ihre Funktion entfalten kann. Die Wissenschaftler/innen sprechen in diesem Zusammenhang auch von „Reifung“ der mRNA.

Die einsträngige RNA ist im Gegensatz zur doppelsträngigen DNA gut für andere Moleküle zugänglich und kann durch eine Vielzahl an chemischen Modifikationen verändert werden. Eine häufige Modifikation ist das N-6-Methyladenosin (m6A), bei dem eine Methylgruppe an eine bestimmte Stelle des Nukleotids Adenosin angehängt wird. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus der Forschungsgruppe „Lange nicht-kodierende RNAs“ am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik (MPIMG) konnten jetzt zeigen, dass die Position, an der diese Methylierung erfolgt, Einfluss auf die Geschwindigkeit des Reifungsprozesses der RNA hat. In der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Cell Reports beschreiben sie, dass sich die Reifungsgeschwindigkeit einer mRNA deutlich erhöht, wenn sich m6A am Übergang zwischen Intron und Exon befindet.

Die Forscherinnen und Forscher unter der Leitung von Ulf Ørom (inzwischen an der Universität Aarhus, Dänemark) entwickelten eine Methode namens TNT-Sequenzierung. Diese ermöglichte es ihnen, m6A-Modifizierungen auf der RNA bereits in den ersten fünfzehn Minuten nach Beginn der Transkription nachzuweisen. So konnten sie die Verteilungsmuster von m6A bestimmen, bevor mit den Introns auch die in ihnen vorhandenen m6A-Modifikationen wieder aus der RNA herausgeschnitten wurden.

„Uns hat vor allem interessiert, ob die Position von m6A im RNA-Molekül einen Einfluss auf die Geschwindigkeit der weiteren Verarbeitung hat“, erklärt Annita Louloupi, Erstautorin der jetzt veröffentlichten Studie. Dafür untersuchte das Team zwei funktionelle Regionen, an denen m6A bevorzugt auftritt: „Wenn sich m6A genau an der Grenze zwischen einem Exon und einem Intron befindet, werden die betreffenden RNA-Transkripte sehr schnell weiterverarbeitet“, so Louloupi. Die Wissenschaftlerin vergleicht die Funktion von m6A-Modifikationen, die sich an der Grenze zwischen Introns und Exons befinden, mit dem Blaulicht auf einem Polizeiauto. „Im normalen Straßenverkehr  bewegen sich alle Autos mit der gleichen Geschwindigkeit fort. So werden auch RNAs in einheitlichem Tempo verarbeitet. Wird jedoch ein Blaulicht eingeschaltet, müssen alle anderen Autos Platz machen und der Polizeiwagen kann mit hoher Geschwindigkeit an ihnen vorbei fahren.“ Es gibt jedoch auch RNAs, bei denen sich m6A nicht an der Grenze, sondern mitten in einem Intron befindet. In diesem Fall wird der Reifungsprozess bzw. die weitere Verarbeitung der RNA deutlich verlangsamt.

Modifikationen der RNA sind bereits seit langem bekannt. Allerdings ist es erst seit Entwicklung moderner Hochdurchsatz-Verfahren möglich geworden, diese gezielt zu untersuchen. Die m6A-Modifikation ist bereits im Zusammenhang mit der RNA-Struktur, Protein-Interaktionen, Hirnentwicklung, Alterungsprozessen und Krebs beschrieben worden.  Auf der Grundlage ihrer Ergebnisse schlagen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun eine weitere Rolle für m6A bei der Regulation der Genexpression vor.

 
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