Von der Form zur Funktion – wie Leberzellen reifen

In einer neuen Studie, die in Developmental Cell veröffentlicht wurde, enthüllen die Labore von Alexander Meissner und Denes Hnisz neue Details zu den genetischen Programmen, die Leberzellen bei ihrer Entwicklung zu voll funktionsfähigen Hepatozyten steuern. Die Ergebnisse könnten sich als relevant für die Biotechnologie und die regenerative Medizin erweisen.

Vom Frühstück bis zum Feierabendbier und auch während wir schlafen, arbeitet unsere Leber rund um die Uhr. Sie verstoffwechselt Nährstoffe, baut Fette ab, entgiftet den Körper und speichert Energie, damit wir leistungsfähig bleiben. Hepatozyten machen den größten Teil der Lebermasse aus und übernehmen ihre wichtigsten Funktionen. Lebererkrankungen nehmen weltweit zu und der Verlust der Hepatozytenfunktion ist lebensbedrohlich. Zwar können Hepatozyten im Labor mit stammzellbasierten Verfahren erzeugt werden, ihre praktische Anwendung ist jedoch nach wie vor begrenzt.

„Uns fehlt ein umfassendes Verständnis der Regulatoren und Signale, die die Reifung embryonaler Hepatozyten zu funktionsfähigen adulten Hepatozyten bewirken“, erklärt Atsuhiro Taguchi, einer der Erstautoren der Studie und ehemaliger Postdoktorand im Meissner-Labor. „Daher ähneln aus Stammzellen gewonnene Hepatozyten eher einem embryonalen Zustand und es fehlt ihnen die Expression wichtiger Stoffwechselgene, die für die Funktion der Hepatozyten erforderlich sind.“

In ihrer aktuellen Studie identifizierte das Team zunächst Transkriptionsregulatoren, die erst spät während der Entwicklung auftraten. Dazu analysierten die Forschenden die globalen Genexpressionsprofile von Hepatozyten vom embryonalen bis zum adulten Stadium. Auf diese Weise konnten sie tiefere Einblicke in die Reifung von Hepatozyten zu voll funktionsfähigen Zellen gewinnen. Anschließend führten sie ein Cas9-basiertes Genaktivierungsscreening in kultivierten embryonalen Hepatozyten von Mäusen durch und kombinierten Einzelzell-RNA-Sequenzierung mit mehreren bioinformatischen Ansätzen, um die identifizierten Kandidaten funktionell zu testen.

„Im Wesentlichen haben wir das Gen Nr1i3 als Aktivator von Stoffwechselgenen und Nfix als einen wichtigen Regulator identifiziert, der dazu beiträgt, das embryonale Genprogramm zu unterdrücken“, erklärt Alexandre Magalhães, ein weiterer Erstautor und Postdoktorand im Hnisz-Labor. 

Die Wissenschaftler berücksichtigten auch das Phänomen der sogenannten „Zonation“. Die reife Leber verfügt über eine ausgeprägte funktionelle Architektur, in der verschiedene Regionen unterschiedliche Stoffwechselaktivitäten leisten. Diese räumliche Organisation ist entscheidend dafür, dass die Leber ihre vielfältigen Aufgaben effizient ausführen kann. Das Team kam zu dem Schluss, dass zur Aktivierung zonenspezifischer Funktionen Strategien erforderlich sind, die an die jeweilige Mikroumgebung angepasst sind. 

„Wir haben spät einsetzende Transkriptionsregulatoren, die in bestimmten Regionen der Leber aktiviert werden, zusammen mit lokalen Signalfaktoren verstärkt. Diese Kombination löste eine beispiellose Aktivierung des Stoffwechsel-Gennetzwerks aus“, sagt Taguchi. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Reifung nicht nur ein Prozess des gesamten Körpers ist, sondern auch von der lokalen Mikroumgebung abhängt, sogar innerhalb eines einzelnen Organs.“ 

Obwohl die Ergebnisse in Mausmodellen gewonnen wurden, sind sie vielversprechend für Anwendungen beim Menschen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Nfix zwar auch in adulten menschlichen Hepatozyten exprimiert wird, in auf Stammzellen basierten Hepatozyten jedoch deutlich unterrepräsentiert ist. Wenn die identifizierten Regulatoren daher gezielt aktiviert werden, könnte dies dazu beitragen, dass im Labor erzeugte Hepatocyten funktionell besser reifen. Solche verbesserten Hepatozyten könnten die Biotechnologie, die regenerative Medizin und Organoid-Systeme für die Grundlagenforschung voranbringen. „Insgesamt ist unsere Studie ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Erzeugung voll funktionsfähiger, reifer Hepatozyten in vitro“, fasst Taguchi zusammen.