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Originalpublikation

Sebastian Bender, et al.
Recurrent MET fusion genes represent a druggable target in paediatric glioblastoma.
DOI

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Genfusionen können Glioblastome bei Kindern hervorrufen

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Jedes Jahr erkranken in Deutschland etwa 60 Kinder und Jugendliche an Glioblastomen, einer höchst aggressiven und bislang kaum behandelbaren Krebsart. In einer Studie haben Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik und des Deutschen Krebsforschungszentrums jetzt das Erbgut sowie die davon abgelesenen Botenmoleküle von Glioblastom-Tumoren bei Kindern analysiert. Damit wollten sie herausfinden, durch welche molekularen Veränderungen das Tumorwachstum ausgelöst wird. Bei zehn Prozent der Patienten konnten die Forscher eine Genveränderung nachweisen, die einen möglichen Ansatzpunkt zur Behandlung dieser Krebsform bieten könnte.

Glioblastome gehören zu den gefährlichsten und aggressivsten Arten von Hirntumoren. Sie treten vor allem bei Erwachsenen auf, doch jedes Jahr erkranken in Deutschland auch bis zu 60 Kinder und Jugendliche an dieser Krebsart. Insbesondere bei Kindern sind Glioblastome bislang kaum behandelbar. Strahlen- und Chemotherapie verzögern das Tumorwachstum  meist nur leicht.

In einer groß angelegten Studie, von David Jones am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg koordiniert, haben jetzt Marie-Laure Yaspo und ihr Team am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin gemeinsam mit Kollegen vom Deutschen Krebsforschungszentrum Veränderungen in der DNA und das Muster der Genaktivität von 42 an Glioblastomen erkrankten Kindern untersucht, das sogenannte Transkriptom. Die Forscher haben dabei verschiedene Veränderungen entdeckt, durch die die Erkrankungen ausgelöst werden können.

Bei jedem zehnten Patienten ist MET-Gen fusioniert

So haben sie bei ungefähr zehn Prozent der jungen Patienten einen Gendefekt gefunden, bei dem ein bereits bekanntes Krebsgen namens MET mit anderen DNA-Segmenten fusioniert ist. Dies führt zu einer Aktivierung des Gens. Das MET-Gen ist für die Bildung eines Rezeptorproteins auf der Zelloberfläche verantwortlich, das auf Wachstumsfaktoren reagiert und das Zellwachstum kontrolliert. Wenn eine Zelle zu viele dieser Rezeptoren bildet, wird dadurch das Wachstum von Krebs gefördert. Für MET wie auch für verschiedene andere Rezeptorproteine sind bereits klinisch zugelassene Medikamente verfügbar, welche die Funktion der Rezeptoren unterdrücken.

Wie schon früher gezeigt werden konnte, fördert das MET-Gen die Tumorbildung, wenn es in den Zellen zu stark aktiv ist. MET ist ein Gen, das normalerweise einer strengen Aktivitätskontrolle unterliegt. Durch die Fusion mit weiteren Abschnitten der DNA wird diese Aktivitätskontrolle aufgehoben, so dass die Zelle ungehindert wachsen und dadurch Krebs entwickeln kann. “Wir konnten ein MET-Fusionsgen bei mehreren Patienten nachweisen. Es könnte daher ein neuer Ansatzpunkt für eine individualisierte Behandlung von Glioblastom-Patienten sein“, erklärt Hans-Jörg Warnatz, einer der Erstautoren der Studie. Warnatz gehört zu dem Berliner Team, das die Genaktivität innerhalb der Tumore untersucht und dabei die Genfusion gefunden hat.

Behandlung mit MET-Hemmern

Wissenschaftler um Stefan Pfister und Peter Lichter am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg  haben herausgefunden, dass die MET-Fusionsgene tatsächlich für die Entstehung von Glioblastomen verantwortlich sind. Dafür transferierten sie MET-Fusionsgene in die Hirnzellen von Mäusen, die daraufhin die gleichen Tumore entwickelten wie die menschlichen Patienten. Durch Behandlung der Mäuse mit einem MET-Hemmstoff konnten sie das Wachstum der Tumore deutlich vermindern. Dieser Hemmstoff verringert die Aktivität des MET-Rezeptors und wird bereits bei anderen Krebsformen als Medikament eingesetzt. , Bis zu einem Einsatz bei Hirntumoren sind jedoch dringend weitere Untersuchungen erforderlich, da neben den MET-Fusionsgenen auch andere bösartige Mutationen Hirntumore auslösen können und bei vielen Patienten Resistenzen gegen MET-Hemmer auftreten.

„Der große Anteil an MET-Fusionsgenen, den wir gefunden haben, unterstreicht jedoch die Bedeutung, die eine detaillierte molekulare Analyse für die Behandlung von Hirntumoren bei Kindern hat. So haben wir Genfusionen in vielen Tumortypen gefunden, die Ansatzpunkte für mögliche Behandlungen darstellen“, erklärt Marie-Laure Yaspo, die Leiterin der Gruppe, die die Transkriptomanalysen in Berlin durchgeführt hat. „Die genaue molekulare Analyse individueller Tumore identifiziert nicht nur Mutationen, sondern auch Änderungen im Transkriptom, dem Muster der ausgelesenen Gene, und trägt so zu einem besseren Verständnis der Krankheitsgeschichte jedes individuellen Tumors bei. Je mehr wir über den einzelnen Tumor wissen, desto besser ist die Chance, eine für den einzelnen Patienten optimale Behandlung zu finden.“

PM/HR

 
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