Meijsing lab / Projektgruppe Mechanismen der transkriptionellen Regulation

Wissenschaftlicher Überblick

Das langfristige Ziel unserer Gruppe ist es zu verstehen, wie ein Transkriptionsfaktor (TF) in unterschiedlichen Zelltypen verschiedene Gensätze regulieren kann, und welche Prozesse die Expressionslevel einzelner Gene beeinflussen.

Wir befassen uns mit der Transkriptionsregulation anhand des Glukokortikoidrezeptors (GR), der zur Familie der Steroidhormonrezeptoren gehört. GR bindet spezifische DNA-Sequenzen und reguliert so die Expression der Zielgene. Sowohl die Zielgene als auch die Bindestellen im Genom unterscheiden sich stark von Zelltyp zu Zelltyp.

Welche Rolle spielen Sequenzmotive und Chromatin in zelltypspezifischer Bindung und Transkriptionsregulation? Welche Signale beeinflussen die Expression einzelner Zielgene?

Fokus 1: Die Rolle der genetischen und epigenetischen Umgebung

Figure 3: Integration of genetic and epigenetic signals influence where in the genome GR can bind.

Bindungsstellenmotive eukaryotischer TF bestehen meistens nur aus wenigen spezifischen Nukleotidpositionen, die demnach vielfach im gesamten Genom zu finden sind, dennoch findet die Bindung von TF nur an wenigen Bindungsstellen statt. Wir möchten herausfinden, welche weiteren Informationen - genetische (DNA-Sequenzelemente) sowie epigenetische (Histonmodifikationen) - bestimmen, an welchen Genompositionen GR bindet.

Wissenschaftliche Methoden

Mit der ChIP-Sequenzierung mappen wir die Genomposition der GR Bindung in verschiedenen Zelltypen und benutzen bioinformatische Methoden, um genetische und epigenetische Eigenschaften zu bestimmen, die mit der Bindung korrelieren. Dann untersuchen wir die Relevanz dieser Eigenschaften in Zelllinien und Modellorganismen, indem wir die Signale unterbrechen und den Effekt auf das GR-Bindungsprofil analysieren.

Ergebnisse

Viele der Signale, die GR-Bindung beeinflussen, sind zelltypspezifisch. Wir konnten auch Sequenzmotive und epigenetische Merkmale identifizieren, deren Vorkommnis an GR-Bindungsstellen sehr gering ist. Dadurch bieten sie sich als Kandidaten für die Blockierung einer GR-Bindung an.

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