Modellierung von Krebs: Die Rolle der Epigenetik

Weit verbreiteten Krebsmodellen fehlen tumortypische DNA Methylierungsmuster

Die DNA-Methylierung ist eine wichtige epigenetische Modifikation, die die Genaktivität beeinflusst, ohne die zugrunde liegende DNA zu verändern. In einer in „Genome Biology” veröffentlichten Studie charakterisierten die Forschungsgruppen von Alexander Meissner und Zack Smith typische DNA-Methylierungsmuster bei Krebserkrankungen und verglichen diese Muster mit 21 Krebsmodellsystemen. Die Forscher*innen fanden heraus, dass diese Modelle, die häufig zur Untersuchung der Tumorentstehung und zur Entwicklung neuer Therapien verwendet werden, diese wichtigen Merkmale nicht wiedergeben.

Was ursprünglich als Untersuchung der Rolle der Epigenetik bei Krebs begann, nahm bald eine unerwartete Wendung: „Im Labor von Alex Meissner interessieren wir uns für DNA-Methylierung als epigenetische Modifikation in verschiedenen Kontexten“, sagt Sara Hetzel, Erstautorin der Studie. „Ein wichtiger Kontext ist Krebs, da sich die DNA-Methylierung bei den meisten menschlichen Tumorarten charakteristisch verändert. Wir wissen jedoch noch nicht genau, wann dies geschieht und welche Funktion es hat.“ Da Tumoren von Patient*innen bereits veränderte epigenetische Merkmale aufweisen, eignen sie sich nicht für die Untersuchung der Rolle dieses Phänomens in der frühen Tumorentstehung. Um herauszufinden, wann und wie diese Veränderungen bei Krebserkrankungen auftreten, wandten sich die Forscher*innen daher Modellsystemen zu, die den Übergang von gesunden zu erkrankten Zellen nachahmen. Überraschenderweise beobachteten sie zunächst keine Veränderungen der Methylierungsmuster in diesen Modellen und beschlossen, diesem Phänomen auf den Grund zu gehen.

Zunächst analysierte das Team Patientendaten, um die Methylierung in Tumorzellen im Vergleich zu der von gesunden menschlichen Zellen zu definieren. Diese Referenzdaten verglichen sie dann mit 19 Mausmodellne und zwei menschliche Zellkultursystemen und bewerteten die Ergebnisse mittels Datenanalyse und Bioinformatik. „Zu unserer Überraschung weisen diese Modellsysteme selten einen Methylierungszustand auf, der menschliche Tumore originalgetreu nachahmt”, sagt Sara Hetzel. „Dies ist eine wichtige Erkenntnis, da sie zeigt, dass den derzeitigen Modellsystemen zur Untersuchung der Tumorentstehung ein Merkmal fehlt, das in fast allen menschlichen Krebsarten vorhanden ist.“

Zwar kann die DNA-Methylierung in einigen Fällen bestimmte Tumorsuppressorgene stilllegen und direkt zur Tumorentstehung beitragen, doch die umfassendere Rolle von Methylierungsveränderungen bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs ist noch weitgehend unbekannt. Dennoch sind Tumormethylierungsdaten wichtig für die Klassifizierung von Krebsarten, die Identifizierung von Biomarkern und die Vorhersage der Reaktion von Patienten auf bestimmte Behandlungen. Der Methylierungsstatus von Modellsystemen wird jedoch häufig übersehen. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass es dringend notwendig ist, neue Modelsysteme zu entwickeln, die es uns erlauben die Rolle epigenetischer Muster bei der Krebsentstehung zu erforschen“, sagt Alexander Meissner. „Ein besseres Verständnis dieser Prozesse kann helfen, neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.”